1. Principi etici
Ogni fase delle indagini cliniche, dalla riflessione iniziale sulla necessità e la giustificazione dello studio alla pubblicazione dei risultati, è eseguita nel rispetto dei principi etici riconosciuti.
2. Metodi
2.1. Le indagini cliniche sono realizzate secondo un opportuno piano di indagine corrispondente allo stato delle conoscenze scientifiche e tecniche e definito in modo tale da confermare o respingere le dichiarazioni del fabbricante riguardanti la sicurezza, le prestazioni e gli aspetti connessi ai benefici/rischi dei dispositivo di cui all'articolo 62, paragrafo 1; le indagini cliniche comportano un numero di osservazioni sufficienti per garantire la validità scientifica delle conclusioni. I criteri della progettazione e della scelta della metodologia statistica sono presentati come descritto al punto 3.6 del capo II del presente allegato.
2.2. Le procedure utilizzate per svolgere l'indagine clinica sono congrue al dispositivo oggetto di indagine.
2.3. Le metodologie di ricerca utilizzate per svolgere i test clinici sono congrue al dispositivo in esame.
2.4. Le indagini cliniche sono realizzate secondo il piano di indagine clinica da un numero sufficiente di utilizzatori previsti e in un ambiente clinico rappresentativo delle normali condizioni d'uso previste per il dispositivo sul gruppo di pazienti destinatario. Le indagini cliniche sono in linea con il piano di valutazione clinica di cui all'allegato XIV, parte A.
2.5. Il progetto di indagine contempla adeguatamente tutte le pertinenti caratteristiche tecniche e funzionali del dispositivo, in particolare quelle riguardanti la sicurezza e le prestazioni e i risultati clinici previsti. Viene fornito un elenco delle caratteristiche tecniche e funzionali del dispositivo e dei relativi risultati clinici attesi.
2.6. Gli endpoint dell'indagine clinica contemplano la destinazione d'uso, i benefici clinici, le prestazioni e la sicurezza del dispositivo. Gli endpoint sono determinati e valutati secondo metodologie scientificamente valide. L' endpoint primario è adeguato al dispositivo e clinicamente pertinente.
2.7. Gli sperimentatori hanno accesso ai dati tecnici e clinici riguardanti il dispositivo. Il personale addetto allo svolgimento di un'indagine è adeguatamente istruito e formato sull'uso corretto del dispositivo oggetto di indagine e per quanto riguarda il piano di indagine clinica e la buona pratica clinica. Tale formazione è verificata e, se necessario, organizzata dallo sponsor e adeguatamente documentata.
2.8. La relazione sull'indagine clinica, firmata dallo sperimentatore, contiene una valutazione critica di tutti i dati ottenuti nel corso dell'indagine clinica e comprende gli eventuali risultati negativi.
CAPO II DOCUMENTAZIONE RELATIVA ALLA DOMANDA DI INDAGINI CLINICHE
Per i dispositivi oggetto di indagine di cui all'articolo 62, lo sponsor stabilisce e presenta la domanda a norma dell'articolo 70, corredata dei seguenti documenti:
1. Modulo di domanda
Nel modulo di domanda sono riportate le seguenti informazioni:
1.1. nome, indirizzo e coordinate dello sponsor e, se del caso, nome, indirizzo e coordinate del referente o del rappresentante legale a norma dell'articolo 62, paragrafo 2, stabilito nell'Unione;
1.2. se diversi da quelli di cui al punto 1.1, nome, indirizzo e coordinate del fabbricante del dispositivo oggetto di indagine clinica e, se del caso, del suo mandatario;
1.3. titolo dell'indagine clinica;
1.4. status della domanda di indagine clinica (ossia prima presentazione, nuova presentazione, modifiche di rilievo);
1.5. informazioni sul e/o riferimenti al piano di valutazione clinica;
1.6. se la domanda è una nuova presentazione di un dispositivo per il quale è già stata introdotta una domanda, la data o le date e il numero o i numeri di riferimento della precedente domanda o, nel caso di modifiche di rilievo, un riferimento alla domanda originaria. Lo sponsor identifica tutte le modifiche rispetto alla precedente domanda insieme alla motivazione di tali cambiamenti, in particolare, se eventuali modifiche sono state apportate per tenere conto delle conclusioni di precedenti esami dell'autorità competente o del comitato etico;
1.7. se la domanda è presentata parallelamente a una domanda di sperimentazione clinica a norma del regolamento (UE) n. 536/2014, un riferimento al numero di registrazione ufficiale della sperimentazione clinica;
1.8. identificazione degli Stati membri e dei paesi terzi in cui devono essere eseguite le indagini cliniche nell'ambito di uno studio pluricentrico/multinazionale al momento della domanda;
1.9. una breve descrizione del dispositivo oggetto di indagine, la sua classificazione e altre informazioni necessarie per l'identificazione del dispositivo e della tipologia di dispositivo;
1.10. informazioni indicanti se il dispositivo contiene una sostanza medicinale, compreso un derivato dal sangue o dal plasma umani, oppure se è fabbricato utilizzando tessuti o cellule non vitali di origine umana o animale, o loro derivati;
1.11. sintesi del piano di indagine clinica indicante l'obiettivo o gli obiettivi dell'indagine clinica, il numero e il sesso dei soggetti, i criteri di selezione dei soggetti, se vi siano soggetti di età inferiore a 18 anni, la pianificazione dell'indagine, ad esempio se si tratti di studi controllati e/o randomizzati, e le date previste di inizio e di conclusione dell'indagine clinica;
1.12. informazioni su un'eventuale dispositivo di raffronto, la sua classificazione e altre informazioni necessarie per l'identificazione del dispositivo di raffronto;
1.13. evidenze dallo sponsor che lo sperimentatore clinico e il sito di indagine sono atti a svolgere l'indagine clinica conformemente al piano di indagine clinica;
1.14. informazioni sulla data di inizio e la durata previste dell'indagine;
1.15. informazioni per identificare l'organismo notificato, se già coinvolto nella fase della domanda di indagine clinica;
1.16. conferma che lo sponsor è a conoscenza del fatto che l'autorità competente può contattare il comitato etico che sta valutando o ha valutato la domanda; e
1.17. la dichiarazione di cui al punto 4.1.
2. Dossier per lo sperimentatore
Il manuale per lo sperimentatore contiene le informazioni cliniche e non cliniche sul dispositivo oggetto di indagine che sono pertinenti per l'indagine e disponibili al momento della domanda. Sono tempestivamente portati all'attenzione degli sperimentatori eventuali aggiornamenti del manuale o nuove informazioni disponibili. Il manuale per lo sperimentatore è chiaramente identificato e contiene, in particolare, le seguenti informazioni:
2.1. l'identificazione e la descrizione del dispositivo, comprese le informazioni sulla destinazione d'uso, la classificazione dei rischi e la regola di classificazione applicabile a norma dell'allegato VIII, la progettazione e la fabbricazione del dispositivo e il riferimento a generazioni precedenti e a versioni simili del dispositivo;
2.2. le istruzioni del fabbricante per l'installazione, la manutenzione, il mantenimento delle norme di igiene e di utilizzo, comprese le prescrizioni di conservazione e manipolazione nonché, nella misura in cui sono disponibili dette informazioni, le informazioni da indicare sull'etichetta e le istruzioni per l'uso da fornire con il dispositivo quando è immesso sul mercato. Inoltre, le informazioni relative a ogni pertinente formazione richiesta;
2.3. la valutazione preclinica basata sui test preclinici e i dati sperimentali pertinenti, in particolare per quanto riguarda i calcoli di progettazione, i test in vitro ed ex vivo, gli studi sugli animali, i test meccanici o elettrici, i test di affidabilità, la convalida della sterilizzazione, la verifica e la convalida dei software, i test delle prestazioni, la valutazione della biocompatibilità e della sicurezza biologica, a seconda dei casi;
2.4.i dati clinici esistenti, derivanti in particolare
— dalla letteratura scientifica pertinente disponibile sui temi della sicurezza, dei benefici clinici per i pazienti, delle prestazioni, delle caratteristiche di progettazione e della destinazione d'uso del dispositivo e/o dei dispositivi equivalenti o analoghi,
— da altri dati clinici pertinenti disponibili sui temi della sicurezza, delle prestazioni, dei benefici clinici per i pazienti, delle caratteristiche di progettazione e della destinazione d'uso di dispositivi equivalenti o analoghi di uno stesso fabbricante, compresi il periodo di permanenza sul mercato e una valutazione delle questioni connesse alle prestazioni, ai benefici clinici e alla sicurezza e le eventuali azioni correttive adottate;
2.5. una sintesi dell'analisi dei rischi e dei benefici e della gestione del rischio, comprese le informazioni riguardanti rischi noti o prevedibili, eventuali effetti secondari indesiderati, controindicazioni e avvertenze;1
2.6. informazioni dettagliate sul medicinale o sui tessuti, cellule o loro derivati, sulla conformità ai pertinenti requisiti generali di sicurezza e prestazione e sulla specifica gestione dei rischi relativamente alla sostanza o ai tessuti, alle cellule o loro derivati, nonché prove del valore aggiunto dell'incorporazione di tali componenti in relazione ai benefici clinici e/o alla sicurezza del dispositivo, nel caso di dispositivi contenenti un medicinale, compreso un derivato dal sangue o dal plasma umani, dispositivi fabbricati utilizzando tessuti o cellule non vitali di origine umana o animale, o loro derivati;
2.7. un elenco dei pertinenti requisiti generali di sicurezza e di prestazione di cui all'allegato I che sono rispettati, comprese le norme e le SC applicate, in tutto o in parte, nonché una descrizione delle soluzioni per conformarsi ai pertinenti requisiti generali di sicurezza e prestazione, nella misura in cui tali norme e SC non siano rispettate, siano rispettate solo in parte o siano mancanti;
2.8. una descrizione dettagliata delle procedure cliniche e dei test diagnostici impiegati nel corso dell'indagine clinica e in particolare informazioni su qualsiasi scostamento dalla normale pratica clinica.
3. Piano di indagine clinica
Il piano di indagine clinica definisce il razionale, gli obiettivi, la progettazione, la metodologia, il monitoraggio, la realizzazione, la registrazione e il metodo di analisi dell'indagine clinica. Esso contiene in particolare le informazioni elencate nel presente allegato. Se parte di queste informazioni è presentata in un documento separato, ciò è indicato nel piano di indagine clinica.
3.1. Aspetti generali
3.1.1. Numero di identificazione unico dell'indagine clinica, di cui all'articolo 70, paragrafo 1
3.1.2. Identificazione dello sponsor — nome, indirizzo e coordinate dello sponsor e, se del caso, nome, indirizzo e coordinate del referente o rappresentante legale dello sponsor ai sensi dell'articolo 62, paragrafo 2, stabilito nell'Unione.
3.1.3. Informazioni sullo sperimentatore principale presso ogni sito di indagine, sullo sperimentatore coordinatore di un'indagine, le coordinate di ciascun sito di indagine e le coordinate di emergenza dello sperimentatore principale presso ogni sito. I ruoli, le responsabilità e le qualifiche dei vari tipi di sperimentatori sono specificati nel piano di indagine clinica.
3.1.4. Una breve descrizione del metodo di finanziamento dell'indagine clinica e una breve descrizione del contratto tra lo sponsor e il sito.
3.1.5. Sintesi generale dell'indagine clinica, in una lingua ufficiale dell'Unione stabilita dallo Stato membro interessato.
3.2. Identificazione e descrizione del dispositivo, compresa la destinazione d'uso, il fabbricante, la tracciabilità, la popolazione destinataria, i materiali che entrano in contatto con il corpo umano, le procedure mediche o chirurgiche inerenti al suo uso e la formazione e l'esperienza necessarie per il suo utilizzo, il riesame della letteratura di riferimento, l'attuale stato dell'arte dell'assistenza clinica nel pertinente ambito di applicazione e i vantaggi proposti dal nuovo dispositivo.
3.3. Rischi e benefici clinici del dispositivo da esaminare, assieme alla giustificazione dei corrispondenti risultati clinici previsti nel piano di indagine clinica.
3.4. Descrizione della rilevanza dell'indagine clinica nell'ambito dello stato dell'arte della pratica clinica.
3.5. Obiettivi e ipotesi dell'indagine clinica. 3.6. Progettazione dell'indagine clinica e test della sua solidità e validità scientifica.
3.6.1. Informazioni generali quali il tipo di indagine e i criteri della scelta, degli endpoint e delle variabili indicati nel piano di valutazione clinica.
3.6.2. Informazioni sul dispositivo oggetto di indagine, su eventuali prodotti di raffronto e su qualsiasi altro dispositivo o medicazione, da utilizzare nell'indagine clinica.
3.6.3. Informazioni sui soggetti, i criteri di selezione, l'entità demografica della popolazione oggetto dell'indagine, la rappresentatività della popolazione oggetto dell'indagine rispetto alla popolazione destinataria e, se del caso, informazioni sui soggetti vulnerabili partecipanti, quali bambini, donne incinte, immunodeficienti o soggetti anziani.
3.6.4. Dettagli delle misure da adottare per ridurre al minimo l'errore sistematico e gestione dei potenziali fattori di confusione.
3.6.5. Descrizione delle procedure cliniche e dei metodi diagnostici attinenti all'indagine clinica, indicante in particolare qualsiasi scostamento dalla normale pratica clinica.
3.6.6. Piano di monitoraggio.
3.7. Considerazioni statistiche, e relativa giustificazione, compreso un calcolo della potenza per la dimensione del campione, se del caso.
3.8. Gestione dei dati.
3.9. Informazioni su eventuali modifiche al piano di indagine clinica.
3.10. Politica in materia di follow-up e gestione di eventuali scostamenti dal piano di indagine clinica presso il sito di indagine e chiaro divieto di applicare deroghe al piano di indagine clinica.
3.11. Responsabilità relativa al dispositivo, in particolare controllo dell'accesso al dispositivo, commenti concernenti il dispositivo utilizzato nell'indagine clinica e restituzione delle risorse inutilizzate, dispositivi scaduti o guasti.
3.12. Dichiarazione di conformità ai principi etici riconosciuti per la ricerca medica che coinvolge soggetti umani e ai principi di buona pratica clinica in materia di indagini cliniche di dispositivi, nonché a tutte le prescrizioni normative applicabili.
3.13. Descrizione del consenso informato.
3.14. Relazioni sulla sicurezza, comprese le definizioni di eventi avversi ed eventi avversi gravi, difetti del dispositivo, le procedure e i termini per la presentazione di dette relazioni.
3.15. Criteri e procedure per il follow-up dei soggetti a seguito della fine, dell'interruzione temporanea o della conclusione anticipata di un'indagine e per il follow-up dei soggetti che hanno ritirato il proprio consenso e procedure per i casi di abbandono da parte dei soggetti. Per i dispositivi impiantabili tali procedure riguardano come minimo la tracciabilità.
3.16. Una descrizione delle modalità per fornire cure ai soggetti alla conclusione della loro partecipazione all'indagine clinica, qualora a seguito della partecipazione a tale indagine siano necessarie cure aggiuntive e tali cure differiscano da quelle normalmente previste per la condizione clinica in questione.
3.17. Politica relativa alla definizione della relazione sull'indagine clinica e pubblicazione dei risultati in forza delle prescrizioni giuridiche e dei principi etici di cui al Capo I, punto 1.
3.18. Elenco delle caratteristiche tecniche e funzionali del dispositivo, con l'indicazione specifica di quelle che formano oggetto dell'indagine.
3.19. Bibliografia.
4. Altre informazioni
4.1. Una dichiarazione firmata dalla persona fisica o giuridica responsabile della fabbricazione del dispositivo oggetto dell'indagine, specificante che il dispositivo in questione rispetta i requisiti generali di sicurezza e prestazione, a eccezione degli aspetti che formano oggetto dell'indagine clinica e che, per questi ultimi, sono state prese tutte le precauzioni per proteggere la salute e la sicurezza del soggetto.
4.2. Ove previsto dal diritto nazionale, copia del/i parere/i emessi dal o dai comitati etici interessati. Qualora, in base al diritto nazionale, il/i parere/i del o dei comitati etici non siano richiesti al momento della presentazione della domanda, una copia del/i parere/i del o dei comitati etici è presentata non appena disponibile.
4.3. Prova di copertura assicurativa o di indennizzo dei soggetti in caso di pregiudizio, conformemente all'articolo 69 e alla corrispondente normativa nazionale.
4.4. Documenti da utilizzare per ottenere il consenso informato, compresi la scheda informativa del paziente e il documento sul consenso informato.
4.5. Descrizione delle disposizioni volte ad assicurare la conformità alle norme applicabili in materia di tutela e riservatezza dei dati personali, in particolare:
— le modalità organizzative e tecniche che saranno applicate per impedire l'accesso non autorizzato, la divulgazione, la diffusione, l'alterazione o la perdita di informazioni e dati personali trattati,
— una descrizione delle misure che verranno attuate per garantire la riservatezza dei dati e dei dati personali dei soggetti, e
— una descrizione delle misure che saranno applicate in caso di violazione della sicurezza dei dati, al fine di attenuare le possibili ripercussioni negative.
4.6. I dettagli completi della documentazione tecnica disponibile, ad esempio la documentazione particolareggiata dell'analisi/gestione del rischio o i rapporti di test specifici, sono trasmessi su richiesta all'autorità competente che esamina una domanda.
CAPO III
ALTRI OBBLIGHI DELLO SPONSOR
1. Lo sponsor si impegna a tenere a disposizione delle autorità nazionali competenti i documenti necessari per costituire prove per la documentazione di cui al presente allegato, capo II. Qualora lo sponsor non sia la persona fisica o giuridica responsabile della fabbricazione del dispositivo oggetto di indagine, tale obbligo può essere soddisfatto dalla suddetta persona per conto dello sponsor.
2. Lo sponsor firma un accordo che garantisca la tempestiva segnalazione da parte dello o degli sperimentatori degli eventi avversi gravi o di qualunque altro evento di cui all'articolo 80, paragrafo 2.
3. La documentazione di cui al presente allegato è conservata per un periodo di almeno 10 anni dal momento in cui si è conclusa l'indagine clinica con il dispositivo in questione o, nel caso in cui il dispositivo sia successivamente immesso sul mercato, di almeno 10 anni dopo l'immissione sul mercato dell'ultimo dispositivo. Nel caso di dispositivi impiantabili, il periodo in questione è di almeno 15 anni.
Ogni Stato membro prescrive che tale documentazione sia tenuta a disposizione delle autorità competenti per il periodo di cui al primo comma nel caso in cui lo sponsor o il suo referente o rappresentante legale di cui all'articolo 62, paragrafo 2, stabiliti nel suo territorio, dichiarino fallimento o la cessazione della propria attività prima della fine di tale periodo.
4. Lo sponsor nomina un osservatore indipendente dal sito di indagine per garantire che quest'ultima sia condotta conformemente al piano di indagine clinica, ai principi di buona pratica clinica e al presente regolamento.
5. Lo sponsor realizza il follow-up completo dei soggetti che partecipano all'indagine.
6. Lo sponsor fornisce le prove che l'indagine è condotta conformemente alla buona pratica clinica, ad esempio mediante ispezione interna o esterna.
7. Lo sponsor redige una relazione sull'indagine clinica, che comprende almeno quanto segue:
— copertina/pagina o pagine introduttive indicanti il titolo dell'indagine, il dispositivo oggetto di indagine, il numero di identificazione unico, il numero del piano di indagine clinica e i dettagli con firme degli sperimentatori coordinatori e degli sperimentatori principali di ogni sito di indagine,
— informazioni sull'autore e data della relazione,
— una sintesi dell'indagine comprendente il titolo, lo scopo dell'indagine, la descrizione dell'indagine, il progetto di indagine e i metodi utilizzati, i risultati dell'indagine e la conclusione dell'indagine; data di completamento dell'indagine e, in particolare, i dettagli delle conclusioni anticipate, delle interruzioni temporanee o delle sospensioni delle indagini,
— descrizione del dispositivo oggetto di indagine, in particolare una chiara definizione della destinazione d'uso,
— una sintesi del piano di indagine clinica comprendente obiettivi, progettazione, aspetti etici, monitoraggio e misure di qualità, criteri di selezione, gruppi di pazienti destinatari, dimensione del campione, calendari dei trattamenti, durata del follow-up, trattamenti concomitanti, piano statistico, compresi ipotesi, calcolo della dimensione del campione e metodi di analisi, nonché una giustificazione,
— risultati dell'indagine clinica comprendenti, con criteri e giustificazione, demografia del soggetto, analisi dei risultati relativi agli endpoint scelti, dettagli dell'analisi del sottogruppo, nonché conformità al piano di indagine clinica, e comprendenti follow-up dei dati mancanti e dei pazienti che si ritirano dall'indagine clinica o che la abbandonano,
— sintesi degli eventi avversi gravi, degli effetti avversi del dispositivo, dei difetti del dispositivo ed eventuali azioni correttive,
— dibattito e conclusioni generali comprendenti risultati di sicurezza e prestazione, valutazione dei rischi e dei benefici clinici, discussione sulla rilevanza clinica conformemente allo stato dell'arte in campo clinico, eventuali precauzioni specifiche per specifici gruppi di pazienti, implicazioni per il dispositivo oggetto di indagine, limitazioni dell'indagine.
Note:
1 Nella versione precedente alla rettifica del 3.5.2019:
«2.5. una sintesi dell'analisi dei rischi e dei benefici e della gestione del rischio, comprese le informazioni riguardanti rischi noti o prevedibili, eventuali effetti indesiderati, controindicazioni e avvertenze;»