1. VALUTAZIONE DELLE PRESTAZIONI
La valutazione delle prestazioni di un dispositivo è un processo continuo tramite il quale i dati vengono valutati e analizzati per dimostrare la validità scientifica, le prestazioni analitiche e la prestazione clinica di tale dispositivo ai fini della destinazione d’uso dichiarata dal fabbricante. Per pianificare, condurre in modo continuativo e documentare una valutazione delle prestazioni, il fabbricante istituisce e aggiorna un piano di valutazione delle prestazioni. Il piano di valutazione delle prestazioni specifica le caratteristiche e le prestazioni del dispositivo e il processo e i criteri applicati per generare le necessarie evidenze cliniche.
La valutazione delle prestazioni è approfondita e obiettiva, e prende in considerazione sia i dati favorevoli che quelli sfavorevoli.
Il suo livello di approfondimento e la sua estensione sono proporzionati e appropriati alle caratteristiche del dispositivo compresi i rischi, la classe di rischio, le prestazioni e la destinazione d’uso.
1.1. Piano di valutazione delle prestazioni
Di norma, il piano di valutazione delle prestazioni include almeno:
— una specificazione della destinazione d’uso del dispositivo,
— una specificazione delle caratteristiche del dispositivo di cui all’allegato I, capo II, punto 9 e all’allegato I, capo III, punto 20.4.1., lettera c),
— una specificazione dell’analita o del marcatore che il dispositivo deve determinare,
— una specificazione dell’uso previsto del dispositivo,
— individuazione dei materiali di riferimento o delle procedure di misura di riferimento certificati che consentano la tracciabilità metrologica,
— una chiara individuazione di specifici gruppi di pazienti destinatari con chiare indicazioni, restrizioni e controindicazioni,
— l’identificazione dei requisiti generali di sicurezza e prestazione di cui all’allegato I, punti da 1 a 9, che richiedono il supporto di dati pertinenti relativi alla validità scientifica, alle prestazioni analitiche e alla prestazione clinica,
— una specificazione dei metodi, compresi gli opportuni strumenti statistici, utilizzati per l’esame delle prestazioni analitiche e della prestazione clinica del dispositivo e delle limitazioni del dispositivo nonché delle informazioni da esso fornite,
— una descrizione dello stato dell’arte, compresa l’individuazione delle pertinenti norme, SC, linee guida o documenti di buone pratiche esistenti,
— un’indicazione e una specificazione dei parametri da applicare per determinare, secondo lo stato dell’arte in campo medico, l’accettabilità del rapporto rischi/benefici per la o le destinazioni e per la prestazione analitica e clinica del dispositivo,
— per il software qualificato come dispositivo, l’identificazione e la specificazione delle banche dati di riferimento e altre fonti di dati utilizzati come base per il processo decisionale,
— un’illustrazione delle diverse fasi di sviluppo comprese la sequenza e le modalità di determinazione della validità scientifica, delle prestazioni analitiche e della prestazione clinica, compresa un’indicazione dei punti fondamentali e una descrizione dei potenziali criteri di accettazione,
— la pianificazione del PMPF di cui alla parte B del presente allegato.
Se uno qualsiasi degli elementi summenzionati non è ritenuto adeguato per il piano di valutazione delle prestazioni a causa delle specifiche caratteristiche del dispositivo, ne viene fornita una giustificazione nel piano stesso.
1.2. Dimostrazione della validità scientifica nonché delle prestazioni analitiche e della prestazione clinica:
Quale principio metodologico generale, il fabbricante:
— mediante un esame sistematico della letteratura scientifica, identifica i dati disponibili attinenti al dispositivo e alla sua destinazione d’uso e individua eventuali questioni irrisolte o lacune nei dati,
— esamina tutti i dati significativi valutandone l’idoneità per stabilire la sicurezza e le prestazioni del dispositivo,
— produce dati nuovi o aggiuntivi che risultino necessari per affrontare le questioni in sospeso.
1.2.1. Dimostrazione della validità scientifica
Il fabbricante dimostra la validità scientifica in base a una o più delle seguenti fonti:
— informazioni pertinenti sulla validità scientifica dei dispositivi che misurano lo stesso analita o marcatore,
— letteratura scientifica pertinente sottoposta a peer review,
— pareri/posizioni consensuali di esperti delle pertinenti associazioni professionali,
— risultati degli studi di evidenza,
— risultati degli studi sulle prestazioni cliniche.
La validità scientifica dell’analita o del marcatore viene dimostrata e documentata nel rapporto sulla validità scientifica.
1.2.2. Dimostrazione delle prestazioni analitiche
Il fabbricante dimostra le prestazioni analitiche del dispositivo in relazione a tutti i parametri di cui all’allegato I, punto 9.1, lettera a), a meno che possano essere giustificate eventuali omissioni in caso di non applicabilità.
Le prestazioni analitiche di norma vengono sempre dimostrate sulla base degli studi delle prestazioni analitiche.
Per i nuovi marcatori o gli altri marcatori senza materiali di riferimento o procedure di misura di riferimento certificati disponibili può non essere possibile dimostrare l’esattezza. Se non esistono metodi comparativi, si possono adottare approcci diversi se ne è dimostrata l’idoneità, quali il confronto con altri metodi ben documentati o lo standard di riferimento composito. In assenza di tali approcci è necessario uno studio della prestazione clinica che confronti le prestazioni del nuovo dispositivo con l’attuale pratica clinica comune.
Le prestazioni analitiche vengono dimostrate e documentate nel rapporto sulle prestazioni analitiche.
1.2.3. Dimostrazione della prestazione clinica
Il fabbricante dimostra la prestazione clinica del dispositivo in relazione a tutti i parametri di cui all’allegato I, punto 9.1, lettera b), a meno che siano giustificate eventuali omissioni in caso di non applicabilità.
La dimostrazione della prestazione clinica di un dispositivo è dimostrata in base a una o più delle seguenti fonti:
— studi della prestazione clinica,
— letteratura scientifica preventivamente sottoposta a peer-review,
— esperienza pubblicata, acquisita con i test diagnostici di routine.
Gli studi della prestazione clinica vengono effettuati, a meno che sia fornita debita giustificazione per basarsi su altre fonti di dati relativi alla prestazione clinica.
La prestazione clinica viene dimostrata e documentata nel rapporto sulla prestazione clinica.
1.3. Evidenze cliniche e rapporto di valutazione delle prestazioni
1.3.1. Il fabbricante valuta tutti i dati relativi alla validità scientifica, alle prestazioni analitiche e alla prestazione clinica al fine di verificare la conformità del dispositivo ai requisiti generali di sicurezza e prestazione di cui all’allegato I. La quantità e la qualità di tali dati consentono al fabbricante di valutare adeguatamente se il dispositivo conseguirà i benefici clinici e la sicurezza previsti, quando è utilizzato come previsto dal fabbricante. I dati e le conclusioni tratte da tale valutazione costituiscono le evidenze cliniche relative al dispositivo. Le evidenze cliniche dimostrano scientificamente che i benefici clinici e la sicurezza previsti saranno conseguiti in base allo stato dell’arte in campo medico.
1.3.2. Rapporto di valutazione delle prestazioni
Le evidenze cliniche vengono documentate nel rapporto di valutazione delle prestazioni. Tale rapporto include i rapporti sulla validità scientifica, sulle prestazioni analitiche e sulla prestazione clinica, nonché una valutazione di tali rapporti che consenta di dimostrare le evidenze cliniche.
Il rapporto di valutazione delle prestazioni include in particolare:
— la giustificazione dell’approccio adottato per raccogliere le evidenze cliniche,
— la metodologia di ricerca della letteratura, il protocollo di ricerca della letteratura e il rapporto sulla ricerca della letteratura di un esame della letteratura,
— la tecnologia su cui si basa il dispositivo, la destinazione d’uso del dispositivo e ogni dichiarazione riguardante le prestazioni o la sicurezza del dispositivo,
— la natura e la quantità dei dati sulla validità scientifica, sulle prestazioni analitiche e sulla prestazione clinica che sono stati valutati,
— le evidenze cliniche quali prestazioni accettabili rispetto allo stato dell’arte in campo medico,
— eventuali nuove conclusioni derivanti da rapporti PMPF di cui alla parte B del presente allegato.
1.3.3. Le evidenze cliniche e la relativa valutazione contenute nel rapporto di valutazione delle prestazioni sono aggiornate nel corso di tutto il ciclo di vita del dispositivo in questione con i dati ottenuti in seguito all’attuazione del piano PMPF del fabbricante conformemente alla parte B del presente allegato, quale parte della valutazione delle prestazioni e del sistema di sorveglianza post-commercializzazione di cui all’articolo 10, paragrafo 9. Il rapporto di valutazione delle prestazioni fa parte della documentazione tecnica. Anche i dati favorevoli e sfavorevoli presi in considerazione dalla valutazione delle prestazioni sono compresi nella documentazione tecnica.
2. STUDI DELLA PRESTAZIONE CLINICA
2.1. Scopo degli studi della prestazione clinica
Lo scopo degli studi della prestazione clinica consiste nel definire o confermare gli aspetti delle prestazioni del dispositivo che non possono essere determinati dagli studi sulle prestazioni analitiche, dalla letteratura e/o dalla precedente esperienza acquisita con i test diagnostici abituali. Tali informazioni servono a dimostrare la conformità ai pertinenti requisiti generali di sicurezza e prestazione in relazione alla prestazione clinica. Se vengono effettuati studi della prestazione clinica, i dati ottenuti vengono utilizzati nel processo di valutazione delle prestazioni e inclusi nelle evidenze cliniche relative al dispositivo.
2.2. Considerazioni etiche sugli studi della prestazione clinica
Ogni fase dello studio della prestazione clinica, dalla riflessione iniziale sulla necessità e la giustificazione dello studio alla pubblicazione dei risultati, è eseguita nel rispetto dei principi etici riconosciuti.
2.3. Metodi per gli studi della prestazione clinica
2.3.1. Tipo di progettazione dello studio della prestazione clinica
Gli studi della prestazione clinica sono progettati in modo da ottimizzare la pertinenza dei dati e ridurre al minimo i potenziali scostamenti sistematici.
2.3.2. Piano dello studio della prestazione clinica
Gli studi della prestazione clinica vengono effettuati sulla base di un piano dello studio della prestazione clinica.
Il piano dello studio della prestazione clinica definisce il razionale, gli obiettivi, la progettazione e le analisi proposte, la metodologia, il monitoraggio, la realizzazione e la registrazione dei dati dello studio della prestazione clinica. Esso contiene in particolare le seguenti informazioni:
a) il numero di identificazione unico dello studio della prestazione clinica, di cui all’articolo 66, paragrafo 1;
b) identificazione dello sponsor, compreso nome, indirizzo della sede e coordinate dello sponsor e, se del caso, nome, indirizzo della sede e coordinate del referente/rappresentante legale ai sensi dell’articolo 58, paragrafo 4, stabilito nell’Unione;
c) informazione sullo sperimentatore o sugli sperimentatori, ossia sperimentatore principale, coordinatore o altri; qualifiche; coordinate e siti di indagine (numero, qualifiche, coordinate) e, nel caso dei dispositivi per test autodiagnostici, l’ubicazione e il numero degli utilizzatori profani coinvolti;
d) la data d’inizio e la durata prevista dello studio della prestazione clinica;
e) l’identificazione e la descrizione del dispositivo, la destinazione d’uso, gli analiti o i marcatori, la tracciabilità metrologica e il fabbricante;
f) informazioni sul tipo di campioni oggetto di indagine;
g) sintesi generale dello studio della prestazione clinica, il suo tipo di progettazione (ad esempio osservazionale, interventistica) insieme con gli obiettivi e le ipotesi dello studio, riferimento all’attuale stato dell’arte nella diagnosi e/o la medicina;
h) una descrizione dei rischi e benefici previsti del dispositivo e dello studio della prestazione clinica nel quadro dello stato dell’arte nella pratica clinica e, a eccezione degli studi che utilizzano campioni inutilizzati, le procedure mediche inerenti e la gestione del paziente;
i) le istruzioni per l’uso del dispositivo o del protocollo del test, la formazione e l’esperienza necessarie per l’utilizzatore, le opportune procedure di calibrazione e i mezzi di controllo, l’indicazione di ogni altro dispositivo, dispositivo medico, medicinale o altri articoli da includere o escludere e le specificazioni su eventuali comparatori o metodi comparativi utilizzati come riferimento;
j) descrizione e giustificazione della progettazione dello studio della prestazione clinica, la sua solidità e validità scientifica, compreso il modello statistico, nonché informazioni sulle misure da adottare per ridurre al minimo lo scostamento sistematico (ad esempio randomizzazione) e gestione dei potenziali fattori di confusione;
k) le prestazioni analitiche conformemente all’allegato I, capo I, punto 9.1, lettera a), con la giustificazione delle eventuali omissioni;
l) i parametri della prestazione clinica conformemente all’allegato I, punto 9.1, lettera b) da determinare con la giustificazione delle eventuali omissioni e, a eccezione degli studi che utilizzano campioni inutilizzati, gli esiti/endpoint clinici specifici (primari/secondari) utilizzati con la relativa motivazione delle potenziali implicazioni per le decisioni relative alla salute individuale e/o alla gestione della salute pubblica;
m) informazioni sulla popolazione oggetto dello studio delle prestazioni: specificazioni dei soggetti, criteri di selezione, entità demografica della popolazione oggetto dello studio delle prestazioni, rappresentatività rispetto alla popolazione destinataria e, se del caso, informazioni sui soggetti vulnerabili partecipanti, quali bambini, donne incinte, soggetti immunodeficienti o anziani);
n) informazioni sull’uso dei dati contenuti nelle banche sui campioni inutilizzati, nelle banche genetiche o dei tessuti, nei registri dei pazienti o delle malattie, ecc., con la descrizione dell’affidabilità e della rappresentatività nonché dell’approccio di analisi statistica; assicurazione del metodo pertinente per determinare il reale status clinico dei campioni di pazienti;
o) piano di monitoraggio;
p) gestione dei dati;
q) algoritmi di decisione;
r) politica relativa alle eventuali modifiche, comprese quelle ai sensi dell’articolo 71, del piano di studio della prestazione clinica o alle deviazioni da quest’ultimo, col chiaro divieto di applicare deroghe al piano stesso;
s) responsabilità relativa al dispositivo, in particolare controllo dell’accesso al dispositivo, commenti concernenti il dispositivo utilizzato nello studio della prestazione clinica e restituzione dei dispositivi inutilizzati, dei dispositivi scaduti o malfunzionamenti;
t) dichiarazione di conformità ai principi etici riconosciuti per la ricerca medica che coinvolge soggetti umani e ai principi di buona pratica clinica in materia di studi della prestazione clinica, nonché a tutte le prescrizioni normative applicabili;
u) descrizione del processo di consenso informato, compresa una copia della scheda informativa del paziente e del modulo per il consenso;
v) procedure di registrazione e di segnalazione in materia di sicurezza, compresa la definizione degli eventi da registrare e segnalare, nonché le procedure e i termini temporali per le segnalazioni;
w) criteri e procedure per la sospensione o la conclusione anticipata dello studio della prestazione clinica;
x) criteri e procedure per il follow-up dei soggetti dopo la conclusione dello studio sulla prestazione, procedure per il follow-up dei soggetti in caso di sospensione o conclusione anticipata, procedure per il follow-up dei soggetti che hanno ritirato il consenso e procedure per i casi di abbandono da parte dei soggetti;
y) procedure per la comunicazione dei risultati dei test al di fuori dello studio, compresa la comunicazione dei risultati dei test ai soggetti partecipanti allo studio sulla prestazione;
z) politica relativa alla stesura del rapporto sullo studio della prestazione clinica e pubblicazione dei risultati in accordo con i requisiti legali e i principi etici di cui al punto 2.2;
a bis) elenco delle caratteristiche tecniche e funzionali del dispositivo, con l’indicazione di quelle che sono interessate dallo studio delle prestazioni;
a ter) bibliografia.
Se parte delle informazioni di cui al secondo comma è presentata in un documento separato, ciò è indicato nel piano dello studio della prestazione clinica. Per gli studi che utilizzano campioni inutilizzati, le lettere u), x), y) e z) non si applicano.
Se uno qualsiasi degli elementi di cui al secondo comma non è ritenuto adatto all’inserimento nel piano dello studio della prestazione clinica in considerazione della specifica progettazione dello studio prescelta (ad esempio, l’uso campioni inutilizzati rispetto a studi interventistici relativi alle prestazioni cliniche), ne viene fornita la motivazione.
2.3.3. Rapporto sullo studio della prestazione clinica
In un «rapporto sullo studio della prestazione clinica», firmato da un medico o da un’altra persona abilitata responsabile, figurano informazioni documentate sul piano di studio della prestazione clinica, sui risultati e sulle conclusioni dello studio della prestazione clinica, compresi i risultati negativi. I risultati e le conclusioni sono trasparenti, privi di scostamenti sistematici e clinicamente rilevanti. Il rapporto contiene informazioni sufficienti per poter essere compresa da un lettore indipendente, senza alcun riferimento ad altri documenti. Il rapporto include inoltre, se del caso, ogni modifica del protocollo o gli eventuali scostamenti da quest’ultimo nonché le esclusioni di dati con l’adeguata giustificazione.
3. ALTRI STUDI DELLE PRESTAZIONI
Analogamente, il piano dello studio delle prestazioni di cui al punto 2.3.2 e il rapporto sullo studio delle prestazioni di cui al punto 2.3.3 sono documentati per altri studi delle prestazioni rispetto a quelli delle prestazioni cliniche.
4. Per PMPF si intende un processo continuo che aggiorna la valutazione delle prestazioni di cui all’articolo 56 e al presente allegato, parte A, e viene specificamente trattato nel piano di sorveglianza post-commercializzazione del fabbricante. Nel realizzare il PMPF, il fabbricante raccoglie e valuta in modo proattivo i dati sulle prestazioni e i rilevanti dati scientifici relativi all’uso di un dispositivo che reca la marcatura CE e che è immesso sul mercato o messo in servizio nell’ambito della sua destinazione d’uso indicata nel relativo procedimento di valutazione della conformità, con l’obiettivo di confermare la sicurezza, le prestazioni e la validità scientifica per tutta la vita prevista del dispositivo, di garantire l’immutata accettabilità del rapporto rischi/benefici e di rilevare rischi emergenti sulla base di elementi fattuali.
5. Il PMPF si effettua in base a un metodo documentato, sviluppato in un piano PMPF.
5.1. Il piano PMPF specifica i metodi e le procedure per raccogliere e valutare in modo proattivo i dati sulla sicurezza, sulle prestazioni e i dati scientifici con l’obiettivo di:
a) confermare la sicurezza e le prestazioni del dispositivo per tutta la vita prevista;
b) individuare i rischi o i limiti delle prestazioni e le controindicazioni precedentemente sconosciuti;
c) individuare e analizzare i rischi emergenti sulla base di elementi fattuali;
d) garantire un’accettabilità continua delle evidenze cliniche e del rapporto rischi/benefici di cui all’allegato I, capo I, punti 1 e 8, e
e) identificare eventuali usi scorretti sistematici.
5.2. Il piano PMPF comprende almeno:
a) le procedure e i metodi generali del PMPF applicabili, quali la raccolta dell’esperienza clinica acquisita, il feed back dagli utilizzatori, lo screening della letteratura scientifica e di altre fonti di dati sulle prestazioni o scientifici;
b) le procedure e i metodi specifici del PMPF applicabili, quali test interlaboratorio e altre attività di garanzia della qualità, studi epidemiologici, valutazione dei registri idonei dei pazienti o delle malattie, banche di dati genetici o studi della prestazione clinica post-commercializzazione;
c) un razionale per l’appropriatezza dei metodi e delle procedure di cui alle lettere a) e b);
d) un riferimento alle parti relative del rapporto sulla valutazione delle prestazioni di cui al presente allegato, punto 1,3, e alla gestione del rischio di cui all’allegato I, punto 3;
e) gli obiettivi specifici che saranno affrontati dal PMPF;
f) una valutazione dei dati delle prestazioni relativi a dispositivi equivalenti o similari, e l’attuale stato dell’arte;
g) un riferimento a eventuali SC o norme armonizzate pertinenti utilizzate dal fabbricante e linee guida sul PMPF, e
h) un calendario dettagliato e adeguatamente giustificato delle attività di PMPF, quali analisi dei dati e rapporti sul PMPF, che devono essere svolte dal fabbricante.
6. Il fabbricante analizza i risultati del PMPF e li documenta in un rapporto di valutazione del PMPF che aggiorna il rapporto sulla valutazione delle prestazioni e diventa parte della documentazione tecnica.
7. Le conclusioni del rapporto di valutazione del PMPF sono prese in considerazione per la valutazione delle prestazioni di cui all’articolo 56 e al presente allegato, parte A, e per la gestione del rischio di cui all’allegato I, punto 3. Se il PMPF ha rivelato la necessità di misure preventive e/o correttive, il fabbricante provvede ad attuarle.
8. Qualora non si ritenga idoneo il PMPF per un dispositivo specifico viene fornita una motivazione, documentata nel rapporto sulla valutazione delle prestazioni.